[صفحه اصلی ]   [Archive] [ English ]  
:: صفحه اصلي :: درباره نشريه :: آخرين شماره :: تمام شماره‌ها :: جستجو :: ثبت نام :: ارسال مقاله :: تماس با ما ::
بخش‌های اصلی
صفحه اصلی::
اطلاعات نشریه::
آرشیو مجله و مقالات::
برای نویسندگان::
برای داوران::
ثبت نام و اشتراک::
تماس با ما::
تسهیلات پایگاه::
بایگانی مقالات زیر چاپ::
بانک ها و نمایه نامه ها::
فرم پیش نیاز ارسال مقاله::
::
جستجو در پایگاه

جستجوی پیشرفته
..
دریافت اطلاعات پایگاه
نشانی پست الکترونیک خود را برای دریافت اطلاعات و اخبار پایگاه، در کادر زیر وارد کنید.
..
بانک ها و نمایه ها
DOAJ
GOOGLE SCHOLAR
..
:: دوره 30، شماره 3 - ( 2-1404 ) ::
جلد 30 شماره 3 صفحات 409-388 برگشت به فهرست نسخه ها
طراحی مهارکننده‌های جدید GSK-3β مبتنی بر هوش مصنوعی و مدل‌سازی مولکولی
محمد عظیمی1 ، احمد عبادی2
1- مرکز تحقیقات گیاهان دارویی و فرآورده‌های طبیعی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران
2- مرکز تحقیقات گیاهان دارویی و فرآورده‌های طبیعی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران ، ahmadebadie@gmail.com
چکیده:   (1070 مشاهده)
زمینه و هدف: با توجه به نقش کلیدی GSK-3β در پاتوژنز بیماری پارکینسون و چالش‌های موجود در طراحی مهارکننده‌های اختصاصی، لذا هدف از این مطالعه تعیین و طراحی مهارکننده‌های جدید GSK-3β مبتنی بر هوش مصنوعی و مدل‌سازی مولکولی بود.

روش بررسی:  این یک مطالعه توصیفی ـ تحلیلی از نوع محاسباتی است که در سال 1404 انجام شد، در این پژوهش، از یک چارچوب نوآورانه مبتنی بر هوش مصنوعی جهت طراحی و ارزیابی مهارکننده‌های جدید آنزیم GSK-3β  با پتانسیل درمان بیماری پارکینسون استفاده شد. ابتدا با بهره‌گیری از مدل‌های زبانی شیمیایی(CLMs)، مجموعه‌ای از ترکیبات جدید به ‌صورت از آغاز طراحی شد. ترکیبات جدید بر اساس معیارهای داروهمانندی، تنوع ساختاری، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی پالایش و ارزیابی شدند.  به منظور عمومیت دادن به مدل یادگیری ماشین از داده‌افزایی 20 و افزایش تنوع در طراحی ساختارهای جدید از نمونه‌برداری دمای 8/0 استفاده گردید. داده‌های جمع‌آوری با استفاده از تحلیل‌های توصیفی و مقایسه‌ای مبتنی بر شاخص‌های محاسباتی تجزیه و تحلیل شدند.

یافته‌ها: مدل با نرخ 1/73 درصد در طراحی مهارکننده‌های جدید موفق عمل کرد. از این بین 78 ترکیب با قدرت مهاری کمتر از 20 میکرومولار برای انجام داکینگ مولکولی در جایگاه فعال آنزیم  GSK-3βانتخاب شدند. نتایج داکینگ نشان دادند که ترکیب A با داشتن هسته ایزوکینولینی، با انرژی پیشبینی شده 16/5 ـ و ترکیب B با داشتن هسته کینولینی، با انرژی پیشبینی شده 25/5ـ بهترین کاندیداها از نظر انرژی اتصال بودند. هم‌چنین ارزیابی ویژگی‌های داروهمانندی دو ترکیب منتخب، حاکی از انطباق کامل آن‌ها با قوانین فارماکوکینتیکی و معیارهای جذب خوراکی بود.

نتیجه‌گیری: رویکرد تلفیقی استفاده از هوش مصنوعی و مدلسازی مولکولی می‌تواند به‌عنوان چارچوبی کارآمد در طراحی مهارکننده‌های اختصاصی و مؤثر در حوزه درمان بیماری‌ پارکینسون مورد استفاده قرار گیرد.

 
واژه‌های کلیدی: هوش مصنوعی، مدل زبانی شیمیایی، بیماری پارکینسون، داکینگ مولکولی
متن کامل [PDF 1656 kb]   (31 دریافت)    
نوع مطالعه: پژوهشي | موضوع مقاله: تخصصي
دریافت: 1404/3/18 | پذیرش: 1404/6/17 | انتشار: 1404/6/26
فهرست منابع
1. Lin X, Li X, Lin XJM. A review on applications of computational methods in drug screening and design. Molecules 2020; 25(6): 1375.## [DOI:10.3390/molecules25061375] [PMID] []
2. Brogi S. Computational approaches for drug discovery. Molecules 2019; 24(17): 3061## [DOI:10.3390/molecules24173061] [PMID] []
3. Naithani U, Guleria V. Integrative computational approaches for discovery and evaluation of lead compound for drug design. Front Drug Discov 2024; 4: 1362456. ## [DOI:10.3389/fddsv.2024.1362456]
4. Sadybekov AV, Katritch V. Computational approaches streamlining drug discovery. Nature. 2023; 616(7958): 673-85. ## [DOI:10.1038/s41586-023-05905-z] [PMID]
5. Agamah FE, Mazandu GK, Hassan R, Bope CD, Thomford NE, Ghansah A, et al. Computational/in silico methods in drug target and lead prediction. Brief Bioinform 2020; 21(5): 1663-75. #### [DOI:10.1093/bib/bbz103] [PMID] []
6. Han R, Yoon H, Kim G, Lee H, Lee Y. Revolutionizing medicinal chemistry: the application of artificial intelligence (AI) in early drug discovery. Pharmaceuticals(Basel) 2023; 16(9): 1259. ## [DOI:10.3390/ph16091259] [PMID] []
7. Deng J, Yang Z, Ojima I, Samaras D, Wang F. Artificial intelligence in drug discovery: applications and techniques. Brief Bioinform 2022; 23(1): bbab430. ## [DOI:10.1093/bib/bbab430] [PMID]
8. Wu K, Xia Y, Deng P, Liu R, Zhang Y, Guo H, et al. TamGen: drug design with target-aware molecule generation through a chemical language model. Nat Commun 2024; 15(1): 9360. ## [DOI:10.1038/s41467-024-53632-4] [PMID] []
9. Bian Y, Xie XQ. Generative chemistry: drug discovery with deep learning generative models. J Mol Model 2021; 27: 1-18. ## [DOI:10.1007/s00894-021-04674-8] [PMID] []
10. Moret M, Pachon Angona I, Cotos L, Yan S, Atz K, Brunner C, et al. Leveraging molecular structure and bioactivity with chemical language models for de novo drug design. Nat Commun 2023; 14(1): 114. ## [DOI:10.1038/s41467-022-35692-6] [PMID] []
11. Dajani R, Fraser E, Roe SM, Yeo M, Good VM, Thompson V, et al. Structural basis for recruitment of glycogen synthase kinase 3β to the axin-APC scaffold complex. EMBO J 2003; 11(2): 495-507. ## [DOI:10.1093/emboj/cdg068] [PMID] []
12. Golpich M, Amini E, Hemmati F, Ibrahim NM, Rahmani B, Mohamed Z, et al. Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) signaling: implications for Parkinson's disease. Pharmacol Res 2015; 97: 16-26## [DOI:10.1016/j.phrs.2015.03.010] [PMID]
13. Yu H, Xiong M, Zhang Z. The role of glycogen synthase kinase 3 beta in neurodegenerative diseases. Front Mol Neurosci 2023; 16: 1209703. ## [DOI:10.3389/fnmol.2023.1209703] [PMID] []
14. Li J, Ma S, Chen J, Hu K, Li Y, Zhang Z, et al. GSK-3β contributes to Parkinsonian dopaminergic neuron death: Evidence from conditional knockout mice and tideglusib. Front Mol Neurosci 2020; 13: 81. ## [DOI:10.3389/fnmol.2020.00081] [PMID] []
15. Li DW, Liu ZQ, Chen W, Yao M, Li GR. Association of glycogen synthase kinase 3β with Parkinson's disease. Mol Med Rep 2014; 9(6): 2043-50. ## [DOI:10.3892/mmr.2014.2080] [PMID] []
16. Morales-García JA, Susín C, Alonso-Gil S, Pérez DI, Palomo V, Pérez C, et al. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors as potent therapeutic agents for the treatment of Parkinson disease. ACS Chem Neurosci 2013; 4(2): 350-60. ## [DOI:10.1021/cn300182g] [PMID] []
17. Park SH, Xu Y, Park YS, Seo JT, Gye MC. Glycogen synthase kinase-3 isoform variants and their inhibitory phosphorylation in human testes and spermatozoa. World J Mens Health 2022; 41(1): 215## [DOI:10.5534/wjmh.220108] [PMID] []
18. Jacobs KM, Bhave SR, Ferraro DJ, Jaboin JJ, Hallahan DE, Thotala D. GSK‐3β: a bifunctional role in cell death pathways. Int J Cell Biol 2012; 2012: 930710. ## [DOI:10.1155/2012/930710] [PMID] []
19. Stamos JL, Chu MLH, Enos MD, Shah N, Weis WI. Structural basis of GSK-3 inhibition by N-terminal phosphorylation and by the Wnt receptor LRP6. ELife 2014; 3: e01998. ## [DOI:10.7554/eLife.01998] [PMID] []
20. Beurel E, Grieco SF, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases. Pharmacol Ther 2015; 148: 114-31. ## [DOI:10.1016/j.pharmthera.2014.11.016] [PMID] []
21. Hardt SE, Sadoshima J. Glycogen synthase kinase-3β: a novel regulator of cardiac hypertrophy and development. Circ Res 2002; 90(10): 1055-63. ## [DOI:10.1161/01.RES.0000018952.70505.F1] [PMID]
22. Luo J. Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) in tumorigenesis and cancer chemotherapy. Cancer Lett 2009; 273(2): 194-200. ## [DOI:10.1016/j.canlet.2008.05.045] [PMID] []
23. Asl FSS, Malverdi N, Mojahedian F, Baziyar P, Nabi-Afjadi M. Discovery of effective GSK-3β inhibitors as therapeutic potential against Alzheimer's disease: a computational drug design insight. Int J Biol Macromol 2025; 306: 141273. ## [DOI:10.1016/j.ijbiomac.2025.141273] [PMID]
24. Ganai SA, Mohan S, Padder SA. Exploring novel and potent glycogen synthase kinase-3β inhibitors through systematic drug designing approach. Sci Rep 2025; 15(1): 4118. ## [DOI:10.1038/s41598-025-85868-5] [PMID] []
25. Landrum G. RDKit: Open-source cheminformatics. Zenodo; 2006. Available from: https://www.rdkit.org ##
26. Skinnider MA. Invalid SMILES are beneficial rather than detrimental to chemical language models. Nat Mach Intell 2024; 6(4): 437-48. ## [DOI:10.1038/s42256-024-00821-x]
27. Bjerrum EJ. SMILES enumeration as data augmentation for neural network modeling of molecules. arXiv preprint arXiv:1703.07076. 2017. ##28.Segler MH, Kogej T, Tyrchan C, Waller MP. Generating focused molecule libraries for drug discovery with recurrent neural networks. ACS Cent Sci 2018; 4(1): 120-31. ## [DOI:10.1021/acscentsci.7b00512] [PMID] []
28. Sheridan RP. Time-split cross-validation as a method for estimating the goodness of prospective prediction. J Chem Inf Model 2013; 53(4): 783-90. ## [DOI:10.1021/ci400084k] [PMID]
29. Thomas M, O'Boyle NM, Bender A, De Graaf C. MolScore: a scoring, evaluation and benchmarking framework for generative models in de novo drug design. J Cheminform 2024; 16(1): 64. ## [DOI:10.1186/s13321-024-00861-w] [PMID] []
30. Cafiero M. Variable-temperature token sampling in decoder-GPT molecule-generation can produce more robust and potent virtual screening libraries. Phys Chem Chem Phys 2025; 27(14): 18462-74. ## [DOI:10.1039/D5CP00692A] [PMID]
31. O'Boyle NM, Banck M, James CA, Morley C, Vandermeersch T, Hutchison GR. Open Babel: An open chemical toolbox. J Cheminform 2011; 3: 1-14. ##33.Neese F, Wennmohs F, Becker U, Riplinger C. The ORCA quantum chemistry program package. J Chem Phys 2020; 152(22): 224108; ## [DOI:10.1063/5.0004608] [PMID]
32. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem 2010; 31(2): 455-61. [DOI:10.1002/jcc.21334] [PMID] []
33. Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem 2009; 30(16): 2785-91. ## [DOI:10.1002/jcc.21256] [PMID] []
34. Wallace AC, Laskowski RA, Thornton JM. LIGPLOT: a program to generate schematic diagrams of protein-ligand interactions. Protein Eng Des Sel 1995; 8(2): 127-34. ## [DOI:10.1093/protein/8.2.127] [PMID]
35. Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, et al. UCSF Chimera-a visualization system for exploratory research and analysis. J Comput Chem 2004; 25(13): 1605-12. ## [DOI:10.1002/jcc.20084] [PMID]
36. Dajani R, Fraser E, Roe SM, Young N, Good V, Dale TC, et al. Crystal structure of glycogen synthase kinase 3β: structural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. Cell 2001; 105(6): 721-32. ## [DOI:10.1016/S0092-8674(01)00374-9] [PMID]
37. Shri SR, Manandhar S, Nayak Y, Pai KSR. Role of GSK-3β inhibitors: new promises and opportunities for Alzheimer's disease. Adv Pharm Bull 2023; 13(4): 688. ## [DOI:10.34172/apb.2023.071] [PMID] []
38. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep 2017; 7(1): 42717. ## [DOI:10.1038/srep42717] [PMID] []
39. Naithani U, Guleria V. Integrative computational approaches for discovery and evaluation of lead compounds for drug design. Front Drug Discov 2024; 4: 1362456. ## [DOI:10.3389/fddsv.2024.1362456]
40. Bian Y, Xie XQ. Generative chemistry: drug discovery with deep learning generative models. J Mol Model 2021; 27(1): 1-18. ## [DOI:10.1007/s00894-021-04674-8] [PMID] []
41. Arús-Pous J, Johansson SV, Prykhodko O, Bjerrum EJ, Tyrchan C, Reymond JL, et al. Randomized SMILES strings improve the quality of molecular generative models. J Cheminform 2019; 11(1): 1-13. ## [DOI:10.1186/s13321-019-0393-0] [PMID] []
42. Kong W, Hu Y, Zhang J, Tan Q. Application of SMILES-based molecular generative model in new drug design. Front Pharmacol 2022; 13: 1046524. ## [DOI:10.3389/fphar.2022.1046524] [PMID] []
43. Wang F, Feng X, Guo X, Xu L, Xie L, Chang S. Improving de novo molecule generation by embedding LSTM and attention mechanism in CycleGAN. Front Genet 2021; 12: 709500. ## [DOI:10.3389/fgene.2021.709500] [PMID] []
44. Ballarotto M, Willems S, Stiller T, Nawa F, Marschner JA, Grisoni F, et al. De novo design of Nurr1 agonists via fragment-augmented generative deep learning in low-data regime. J Med Chem 2023; 66(12): 8170-7. ## [DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c00485] [PMID] []
45. Moret M, Pachon Angona I, Cotos L, Yan S, Atz K, Brunner C, et al. Leveraging molecular structure and bioactivity with chemical language models for de novo drug design. Nat Commun 2023; 14(1): 114. ## [DOI:10.1038/s41467-022-35692-6] [PMID] []
46. Armaghane-danesh, Yasuj University of Original Article Medical Sciences Journal (YUMSJ)
ارسال پیام به نویسنده مسئول

ارسال نظر درباره این مقاله
نام کاربری یا پست الکترونیک شما:

CAPTCHA


XML   English Abstract   Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Azimi M, Ebadi S. Design of Novel GSK-3β Inhibitors Based on Artificial Intelligence and Molecular Modeling. armaghanj 2025; 30 (3) :388-409
URL: http://armaghanj.yums.ac.ir/article-1-3816-fa.html

عظیمی محمد، عبادی احمد. طراحی مهارکننده‌های جدید GSK-3β مبتنی بر هوش مصنوعی و مدل‌سازی مولکولی. ارمغان دانش. 1404; 30 (3) :388-409

URL: http://armaghanj.yums.ac.ir/article-1-3816-fa.html



بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.
دوره 30، شماره 3 - ( 2-1404 ) برگشت به فهرست نسخه ها
ارمغان دانش Armaghane Danesh
Persian site map - English site map - Created in 0.06 seconds with 37 queries by YEKTAWEB 4732