fa طراحی مهارکننده‌های جدید GSK-3β مبتنی بر هوش مصنوعی و مدل‌سازی مولکولی تخصصي Special پژوهشي Research <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">زمینه و هدف:</span></span></b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> با توجه به نقش کلیدی </span></span><i><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">GSK-3&beta;</span></span></span></i><span style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> در پاتوژنز بیماری پارکینسون و چالش‌های موجود در طراحی مهارکننده‌های اختصاصی، لذا هدف از این مطالعه تعیین و طراحی مهارکننده‌های جدید </span></span><i><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">GSK-3&beta;</span></span></span></i><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> مبتنی بر هوش مصنوعی و مدل‌سازی مولکولی بود.</span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"></span></span></b></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">روش بررسی: </span></span></b><b>&nbsp;</b><span lang="FA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">این یک مطالعه توصیفی ـ تحلیلی از نوع محاسباتی است که در سال 1404 انجام شد،<b> </b></span></span><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">در این پژوهش، از یک چارچوب نوآورانه مبتنی بر هوش مصنوعی جهت طراحی و ارزیابی مهارکننده‌های جدید آنزیم</span></span> <i><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">GSK-3&beta;</span></span></span></i> &nbsp;<span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">با پتانسیل درمان بیماری پارکینسون استفاده شد. ابتدا با بهره‌گیری از مدل‌های زبانی شیمیایی</span></span><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">(<i>CLMs</i>)</span></span></span><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">، مجموعه‌ای از ترکیبات جدید به ‌صورت</span></span> <span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">از آغاز طراحی شد. ترکیبات جدید بر اساس معیارهای داروهمانندی، تنوع ساختاری، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی پالایش و ارزیابی شدند.&nbsp; به منظور عمومیت دادن به مدل یادگیری ماشین از داده‌افزایی 20 و افزایش تنوع در طراحی ساختارهای جدید از نمونه‌برداری دمای 8/0 استفاده گردید. داده‌های جمع‌آوری با استفاده از تحلیل‌های توصیفی و مقایسه‌ای مبتنی بر شاخص‌های محاسباتی تجزیه و تحلیل شدند. </span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"></span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">یافته‌ها:</span></span></b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> مدل با نرخ 1/73 درصد در طراحی مهارکننده‌های جدید موفق عمل کرد. از این بین 78 ترکیب با قدرت مهاری کمتر از </span></span><span lang="FA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">20</span></span><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> میکرومولار برای انجام داکینگ مولکولی در جایگاه فعال آنزیم </span></span>&nbsp;<i><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">GSK-3&beta;</span></span></span></i><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">انتخاب شدند. نتایج داکینگ نشان دادند که ترکیب </span></span><i><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">A</span></span></span></i><span style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> با داشتن هسته ایزوکینولینی، با انرژی پیشبینی شده 16/5 ـ و ترکیب </span></span><i><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">B</span></span></span></i><span style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> با داشتن هسته کینولینی، با انرژی پیشبینی شده 25/5ـ بهترین کاندیداها از نظر انرژی اتصال بودند. هم‌چنین ارزیابی ویژگی‌های داروهمانندی دو ترکیب منتخب، حاکی از انطباق کامل آن‌ها با قوانین فارماکوکینتیکی و معیارهای جذب خوراکی بود.</span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"></span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black">نتیجه‌گیری:</span></span></b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"> رویکرد تلفیقی استفاده از هوش مصنوعی و مدلسازی مولکولی می‌تواند به‌عنوان چارچوبی کارآمد در طراحی مهارکننده‌های اختصاصی و مؤثر در حوزه درمان بیماری‌ پارکینسون مورد استفاده قرار گیرد</span></span><span dir="LTR" style="font-size:8.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">.</span></span></span><b><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"></span></span></b></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:10pt"><span style="line-height:150%"><span style="direction:rtl"><span style="unicode-bidi:embed"><span new="" roman="" style="font-family:" times=""><span lang="AR-SA" style="font-family:Yagut"><span style="color:black"></span></span></span></span></span></span></span><br> &nbsp; <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span lang="fa" style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">Background & aim: </span></span></span></b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">&nbsp;Given the key role of GSK-3&beta; in the pathogenesis of Parkinson&#39;s disease and the challenges in designing specific inhibitors, the aim of the present study was to identify and design new GSK-3&beta; inhibitors based on artificial intelligence and molecular modeling.</span></span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black"></span></span></span></b></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">Methods: </span></span></span></b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">The present descriptive&ndash;analytical computational (in silico) study was conducted in 2025. An AI-driven workflow was applied to design and evaluate novel GSK-3&beta; inhibitors with potential therapeutic activity against Parkinson&rsquo;s disease. Using CLMs, a set of de novo compounds was generated and subsequently filtered based on drug-likeness, structural diversity, and physicochemical properties. Data augmentation (20-fold) and temperature sampling (T = 0.8) were applied to enhance generalizability and molecular diversity. The collected data were analyzed using descriptive and comparative computational analyses based on model performance and physicochemical indices</span></span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black"></span></span></span></b></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><a name="_Hlk214228983"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">Results:</span></span></span></b></a><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black"> The model achieved a success rate of 73.1% in generating valid inhibitors. Among these, 78 compounds with predicted inhibitory potency below 20 &mu;M were selected for molecular docking at the active site of GSK-3&beta;. Docking analysis revealed that Compound A, featuring an isoquinoline scaffold, achieved a predicted binding energy of &minus;16.5 kcal/mol, while Compound B, containing a quinoline scaffold, achieved &minus;25.5 kcal/mol. Both compounds demonstrated favorable pharmacokinetic properties and full compliance with drug-likeness rules, including oral absorption criteria. </span></span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black"></span></span></span></b></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">Conclusion:</span></span></span></b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black"> The integration of artificial intelligence with molecular modeling provides an efficient strategy for the design of selective and potent GSK-3&beta; inhibitors, offering a promising pathway for the development of novel therapeutics for Parkinson&rsquo;s disease.</span></span></span></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><b><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black"></span></span></span></b></span></span></span></span></span><br> <span style="font-size:11pt"><span style="text-justify:kashida"><span style="text-kashida:0%"><span style="line-height:normal"><span calibri="" style="font-family:"><span style="font-size:10.0pt"><span arial="" style="font-family:"><span style="color:black">&nbsp;</span></span></span></span></span></span></span></span> هوش مصنوعی, مدل زبانی شیمیایی, بیماری پارکینسون, داکینگ مولکولی Artificial intelligence, Chemical language model, GSK-3β, Parkinson’s disease, Molecular docking. 388 409 http://armaghanj.yums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-3133-1&slc_lang=fa&sid=1 M Azimi محمد عظیمی m.azimiii755@gmail.com 100319475328460032719 100319475328460032719 No Medicinal Plants and Natural Products Research Center, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran مرکز تحقیقات گیاهان دارویی و فرآورده‌های طبیعی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران SA Ebadi احمد عبادی ahmadebadie@gmail.com 0074960873 100319475328460032720 Yes Medicinal Plants and Natural Products Research Center, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran مرکز تحقیقات گیاهان دارویی و فرآورده‌های طبیعی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران