fa تأثیر پودوفیلوتوکسین به عنوان القاء کننده آپوپتوز با استفاده از روش داکینگ مولکولی تخصصي Special پژوهشي Research <strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">زمینه و هدف:</span></span></strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> پودوفیلوتوکسین به عنوان یکی از درمان‌های اصلی زگیل‌های تناسلی استفاده می‌شود. این ترکیب پیش ماده دارویی اتوپوزاید و</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">تنی‌پوزاید است که در درمان سرطان‌های مختلف کاربرد دارد. </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">علی‌رغم</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">نگارش تعداد زیادی پژوهش‌ در زمینه سرطان‌ها، مکانیسم دقیق پودوفیلوتوکسین</span>، مجهول و حل نشده باقی مانده است.</span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> سرکوب فعالیت آنزیمی کاسپازهای بالغ در سلول‌های سرطانی در حضور اعضای خاص <a>خانواده پروتئین های بازدارنده</a></span></span><span style="color:black;">‌</span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> آپوپتوز</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">(IAPs)</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> مانند پروتئین بازدارنده‌ی آپوپتوز وابسته به کروموزوم </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">X</span></span></span></span> <span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">(XIAP)</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">،</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">پروتئین شماره ۱ بازدارنده آپوپتوز سلولی</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">(cIAP1)</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> و سوروایوین</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">(Survivin)</span></span></span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">رخ می‌دهد. </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Traditional Arabic,serif;"><span style="font-size:8.0pt;"><a href="#_msocom_1" id="_anchor_1" name="_msoanchor_1" uage="JavaScript"><span dir="RTL">[k1]</span></a>&nbsp;</span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">با اتصال ویژه مقلدهای دومین فعال‌کننده کاسپاز مشتق از میتوکندری</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">به این تنظیم کننده‌های منفی آپوپتوز، مهار کاسپازهای مربوط به واسطه پروتئین های مهارکننده آپوپتوز(</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">IAPs</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">) برطرف می‌شود و آپوپتوز القا می‌شود. هدف از این مطالعه </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">تعیین </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">مکانیسم اثر</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> پودوفیلوتوکسین به عنوان القاء کننده آپوپتوز با استفاده از روش داکینگ مولکولی بود.</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;"></span></span></span></span><br> <strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"><span style="font-size:5.0pt;">&nbsp;</span></span></span></strong><br> <strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">روش بررسی: </span></span></strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">این مطالعه بیوانفورماتیک </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">در سال 1399 انجام شد. برای محاسبات برهمکنش مولکولی پودوفیلوتوکسین با پروتئین‌های مرتبط با </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">کاسپازهای آغازگر</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">و افکتور شامل</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">ناحیه سومین تکرار </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">IAP</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> باکلوویروس</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;"> (BIR3)</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">از </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">XIAP/cIAP1</span></span></span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">و</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">سوروایوین، لنفومای ۲ لنفوسیت‌های بی</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;"> (Bcl-2)</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">و </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">(EGFR)</span></span></span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">از روش داکینگ مولکولی استفاده شد</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">.</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> جایگاه اتصال نظری پودوفیلوتوکسین</span> بر روی</span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> این پروتئین‌های</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> آنتی‌آپوپتیک ب</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">ه عنوان مهارکننده</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> تعیین شد </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">تا اطلاعاتی از نحوه برهمکنش اولیه</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">،</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> انرژی آزاد اتصال و </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">ثابت مهار </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">به دست آید</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">. داده‌های جمع‌آوری شده با استفاده از نرم افزارهای مختلف و مقایسه با نتایج مقالات مرتبط تجزیه و تحلیل شدند.</span></span><br> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"><span style="font-size:5.0pt;">&nbsp;</span></span></span><br> <strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">یافته‌ها:</span></span></strong> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">فعالیت پروآپوپتوتیک پودوفیلوتوکسین به عنوان یک عامل القاکننده آپوپتوز با مسیرهای سیگنالی کاسپازهای 3،&nbsp; 7، 8 و 9 مرتبط است. مکانیسم‌های کلیدی فعال‌سازی این کاسپازها ممکن است به دلیل اتصال پودوفیلوتوکسین و القاء تغییرات کنفورماسیونی در جایگاه‌های اتصال </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">BIR3</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> از </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">XIAP/cIAP1</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> و</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">سوروایوین باشد که در نزدیکی یا در همان محل اتصال مقلدهای دومین فعال‌کننده کاسپاز مشتق از میتوکندری قرار گرفته‌اند.</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">سه پیوند هیدروژنی قوی با اسیدآمینه‌های تیروزین 108، سرین 117 </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">و </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">گلوتامات 118، </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">نقش‌ مهمی در تثبیت و پایدار سازی کمپلکس </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">Bcl-2</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">- پودوفیلوتوکسین ایفا می‌کند</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">. </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">پودوفیلوتوکسین مشابه مهارکننده‌های </span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">EGFR</span></span></span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> چندین </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">برهمکنش‌ </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">هیدروفوب </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">و </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">دو پیوند هیدروژنی قوی با ترئونین 830 و متیونین 769</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> با انرژی آزاد پیوندی 85/7-</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> کیلوکالری بر مول</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> و ثابت مهار 76/1</span></span><span dir="LTR"><span style="color:black;"><span style="font-family:Arial,sans-serif;"><span style="font-size:8.0pt;">K_i= </span></span></span></span>&nbsp;<span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">میکرومولار</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> تشکیل می‌دهد.</span></span><br> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"><span style="font-size:3.0pt;">&nbsp;</span></span></span><br> <strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">نتیجه‌گیری:</span></span></strong><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> القای آپوپتوز در سلول‌های </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">سرطانی به</span></span> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">وسیله پودوفیلوتوکسین می‌تواند به چندین مکانیسم مختلف نسبت داده شود. </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">کنفورماسیون‌های پیوندی پیش‌بینی شده نشان داد که </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">پودوفیلوتوکسین</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> دارای پتانسیل مهارکنندگی ارزشمندی می‌باشد.</span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"> بنابراین، پودوفیلوتوکسین ممکن است به عنوان </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">یک عامل ضد سرطان مؤثر </span></span><span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;">برای پژوهش‌های بیشتر در توسعه دارو مورد توجه باشد.</span></span><br> <span style="color:black;"><span style="font-family:Yagut;"><span style="font-size:6.0pt;">&nbsp;</span></span></span> <div> <hr align="left" size="1" width="33%" > <div> <div id="_com_1" uage="JavaScript"><br> </div> </div> </div> <strong>Background and aim: </strong>Podophyllotoxin is used as one of the main treatments for genital warts. It is a precursor of etoposide and teniposide, which is used in the treatment of various cancers. Despite a large number of cancer studies, the exact mechanism of podophyllotoxin remains unknown. Suppression of enzymatic activity of adult caspases occurs in cancer cells in the presence of specific members of the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) family such as X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), cellular inhibitor of apoptosis proteins (cIAP1), and Survivin. By specifically binding a second mitochondria-derived activator of caspases-mimetics (Smac-mimetics) to negative apoptosis regulators, inhibition of IAPs-mediated caspases is eliminated and apoptosis is induced. The aim of the present study was used to determine the mechanism of action of podophyllotoxin as an inducer of apoptosis using molecular docking method.<br> &nbsp;<br> <strong>Methods:</strong> The present bioinformatics study was conducted in 2020. Molecular docking method was used to calculate the molecular interaction of podophyllotoxin with proteins associated with initiator and effector caspases including baculovirus IAP repeat (BIR3) of XIAP / cAIP1 and Survivin, as well as B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) and epidermal growth factor receptor (EGFR). The theoretical binding site of podophyllotoxin on these anti-apoptotic proteins was determined as an inhibitor to obtain information on the initial interaction, free binding energy and inhibition constant by molecular docking method. The collected data were analyzed using different software and compared with the results of related articles.<br> &nbsp;<br> <strong>Results:</strong> The proapoptotic activity of podophyllotoxin as an apoptotic-inducing agent is associated with the signaling pathways of caspases 3, 7, 8, and 9. The key activation mechanisms of these caspases may be due to podophyllotoxin binding and induction of conformational changes at active sites of the XIAP / cAIP1-BIR3 and Survivin located near or at the same Smac-mimetics binding site. Three strong hydrogen bonds with the amino acids Tyr108, Ser117 and Glu118 play important roles in the stabilization of the Bcl-2-podophyllotoxin complex. Podophyllotoxin, similar to EGFR inhibitors, forms several hydrophobic interactions and two strong hydrogen bonds with Thr830 and Met769 with a bond-free energy of -7.85 kcal / mol and an inhibition constant of K_i = 1.76 &micro;M.<br> &nbsp;<br> <strong>Conclusion:</strong> Induction of apoptosis in cancer cells by podophyllotoxin can be attributed to several different mechanisms. Predicted binding conformations showed that podophyllotoxin had valuable inhibitory potential. Therefore, podophyllotoxin may be considered as an effective anticancer agent for further research into drug development.  پودوفیلوتوکسین, سرطان, آپوپتوز, داکینگ مولکولی    Podophyllotoxin, Cancer, Apoptosis, Molecular docking  351 370 http://armaghanj.yums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-1820-1&slc_lang=fa&sid=1 MS Talebianpoor محمدشریف طالبیان پور taleb_84@yahoo.com 100319475328460023389 100319475328460023389 No Medicinal Plants Research Center, Yasuj University of Medical Sciences, Yasuj, Iran مرکز تحقیقات گیاهان دارویی، دانشگاه علوم پزشکی یاسوج، یاسوج، ایران H Bardania حسن بردانیا hbardania@gmail.com 100319475328460023390 100319475328460023390 No Medicinal Plants Research Center, Yasuj University of Medical Sciences, Yasuj, Iran مرکز تحقیقات گیاهان دارویی، دانشگاه علوم پزشکی یاسوج، یاسوج، ایران M Mansourian محبوبه منصوریان mahboubehmansourian90@gmail.com 100319475328460023391 100319475328460023391 Yes Medicinal Plants Research Center, Yasuj University of Medical Sciences, Yasuj, Iran مرکز تحقیقات گیاهان دارویی، دانشگاه علوم پزشکی یاسوج، یاسوج، ایران